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引证本文:

李健. 胃肠间质瘤诊治的成功对其他消化道肿瘤的启示[J]. 肿瘤归纳医治电子杂志, 2018, 4(1): 14-17.

胃肠间质瘤诊治的成功对其他消化道肿瘤的启示

李健(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研讨所 消化肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研讨教育部 要点实验室,北京 100142)

【摘要】 胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)作为最早开端承受小分子酪氨酸激酶按捺剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)医治的实体瘤,在精准医治施行进程中取得了很大的成功,是实体瘤精准医治的模范,其成功经验对其他 实体瘤的医治具有非常重要的启示。首要,使用特异性的驱动基因骤变将GIST 成功从其他软组织肉瘤中差异开来,敞开了 使用分子特征将实体瘤进行亚组差异的年代;其次,c-kit 基因功能性骤变的发现与其特异性按捺剂的研制提示靶向医治最 重要的中心在于特异性驱动基因的寻觅与承认;伊马替尼是首个同意辅佐医治实体瘤的TKI,停药后复发提示TKI 辅佐治 疗到底是能够彻底治愈实体瘤仍是只是推迟了肿瘤复发这一问题暂时还没有答案;TKI 耐药后新的骤变基因的呈现为探究TKI 耐药原因供给了新的机制;而新的实体瘤效果点评办法——Choi 规范被广泛认可,提醒了传统的RECIST 规范并不合适靶 向药物的效果点评。这些新的问题与现象对其他消化道肿瘤的诊治具有重要的学习含义。

【要害词】 胃肠间质瘤;基因骤变;精准医治;药物耐药

近10 余年来, 胃肠间质瘤(gastrointestinal stro mal tumor,GIST)的确诊与医治取得了极速的 开展,并被以为是近10 年来诊治最成功的源于消 化体系的实体瘤,而针对胃癌和结直肠癌的医治尽 管取得了生计期的改进,但整体效果仍令人不满 意。一起,在个别化医治方面仍面对着巨大的应战。 GIST 诊治的成功之路或许能为其他消化道肿瘤的 医治带来必定的启示。

1 胃肠间质瘤成功地与其他源于胃肠道的肉瘤进行差异

前期,人们认知的肉瘤依据来历分为软组织肉 瘤与骨肉瘤,但无法持续分型。1962 年,Stout[1] 首要依据形态学发现了一种特别的滑润肌瘤,并提 出了“奇异型滑润肌瘤”的称谓;1983 年Mazru 和Clark[2] 使用免疫组化技能差异出一类特别的类 型并初次提出了“胃间质瘤”的概念;1995 年,Miettinen、Virolainen 及Sarlomo-Rikala[3] 发现,大 大都间质瘤细胞株都有CD34,该CD34 可用以区 分GIST 和大大都真实的滑润肌肉瘤和神经鞘瘤; 1998 年1 月,Hirota 等[4] 公开了他们的发现,即 绝大大都GIST 存在c-kit 基因功能性骤变,一起 GIST 许多表达受体酪氨酸激酶KIT(CD117),使 绝大大都GIST 被真实精确地与非GIST 的肉瘤区 分开来;Heinrich 等[5] 报导了GIST 中亦存在着 血小板源性成长因子受体α 多肽(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)功能性突 变,完成了GIST 确诊的最终拼图。跟着以c-kit 为 靶点的小分子酪氨酸激酶按捺剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)——伊马替尼的呈现,为转移性 GIST 找到了最有用的医治办法。这一系列的发现 标志着GIST与其他胃肠道肉瘤存在着实质的差异, 因为确诊与医治的巨大差异,也使得临床将胃肠道 肉瘤分为GIST 与非GIST 肉瘤,并对这两类肉瘤 给予了天壤之别的医治办法。

伊马替尼医治转移性GIST 的Ⅱ期与Ⅲ期临床 研讨[6,7]、伊马替尼辅佐医治GIST 的Ⅲ期临床研讨 成果显现了不同c-kit/PDGFRA 基因骤变类型的患者 不只承受伊马替尼医治获益不同,而且天然预后存在 较大差异[8-10],这使得GIST 依据c-kit/PDGFRA 基因 骤变状况被进一步分型,然后成为愈加独立的个别。

肿瘤的分型有助于更精确地判别患者预后,并 挑选愈加合适的个别化医治。而在胃肠道来历的 恶性肿瘤中,现在临床仅能依据解剖部位分为胃 癌、小肠癌与大肠癌。多项临床试验数据使人们逐 渐认识到,在其他消化道肿瘤中,因为病理类型与 基因表达的差异,承受相同医治的患者存在不同的 预后。在胃癌中,近端胃癌预后差于远端胃癌[11] ; 肠型胃癌与弥漫性胃癌不只成长方法不同[12],对 相同细胞毒药物的反响也存在差异[13],而肠型胃 癌在亚洲人群中高发[12] ;在分子分型方面,可依 据HER-2 基因与c-MET 基因表达不同而制定不同 的医治战略[13-15] ;但一起,不同的发现又相互交 织在一起,如HER-2 基因在近端胃癌中相对愈加 多见。研讨者暂时还难以寻觅出一条明晰的头绪 将胃癌进行愈加精确的分型并制定个别化的医治决议计划。而关于结直肠癌,相对比较清晰的是可依 据KRAS 基因骤变状况将转移性结直肠癌分为对立 EGFR 单抗灵敏型与不灵敏型[16,17],依据微卫星不 安稳性(microsatellite instability,MSI)或错配修 复(mismatch repair,MMR)将彻底治愈术后的结肠癌 分为氟尿嘧啶辅佐化疗获益型与不获益型[18],除此之外,仍缺少更多更精确的病理或分子分型标志。

虽然在胃癌与结直肠癌中寻觅更多更精确的分 型标志仍面对诸多困难,但GIST 成功地从软组织 肉瘤中差异并给予正确的医治,使患者取得了最大 的生计好处,这表明这条探究的路途是正确的。

2 寻觅肿瘤成长的要害靶点,挑选或许获益的受试者人群

伊马替尼医治转移性GIST取得了杰出的成果, 但有一种观念或许是过错的,即这是一个不行仿制 的偶尔事情。但假如咱们回忆其成功的进程就不难 发现,伊马替尼医治GIST 的成功并不都是偶尔事 件,其每一步都契合新药成功进入临床的规则。一 般来讲,新药经过临床验证需求历经4 个进程:① 在肿瘤细胞中找到特异的骤变靶点,而其不在正常 细胞中表达;②在细胞系中证明特异的骤变靶点在 肿瘤发作与成长进程中发挥要害效果;③在肿瘤患 者中证明经过关闭或按捺骤变靶点,可改进生计; ④在临床试验中重复验证上述成果。

1998 年,Hirota 等[4] 成功寻觅到了GIST 的 特别靶点,即功能性的c-kit 基因骤变;2011 年, Tuveson 等[19] 报导,在体外研讨中伊马替尼敏捷 消除了c-KIT 酪氨酸磷酸化;同年,Joensuu 等[20] 报导了全球首例伊马替尼医治转移性GIST 取得明 显效果;随后的临床研讨进一步证明了伊马替尼的 医治效果[6,7]。所以说,伊马替尼的成功并非偶尔 事情。而曲妥珠单抗医治转移性胃癌研讨[13] 的成 功,每一步均契合科学规则。

剖析多项分子靶向药物医治消化道肿瘤失利的 临床研讨,有几点值得考虑:在研的每一个靶点 是否为该肿瘤发作开展的要害靶点?多靶点的TKI 效果机制中哪条通路的按捺对肿瘤发作开展起到关 键效果?在临床试验规划时是否真实做到了依据关 键效果靶点去挑选或许获益的受试者?在这些疑问被答复之前,匆忙地进行临床试验必然会承当更大 的失利危险。

有观念以为,比较于GIST,胃癌与结直肠癌 的发作开展机制相对愈加杂乱,很难经过关闭一条 信号传导通路而按捺肿瘤的成长。这种观念具有一 定道理,但相同不能在外研讨者还没有找到相似 c-kit 发动肿瘤成长的要害“钥匙”。在咱们持续寻 找这把要害“钥匙”的一起,相同能够依据现有的 研讨靶点,慎重地挑选潜在的获益人群进行临床试 验,逐步完成个别化医治,而非一味地寻求集体化 医治成果。

3 酪氨酸激酶按捺剂对肿瘤细胞的效果是按捺仍是消除?

分子靶向药物特别是TKI 现已广泛用于实体 瘤的医治中,作为激酶按捺剂,其对肿瘤细胞的作 用到底是消除仍是仅为按捺,这是没有答复的问题。 TKI 的含义在晚期肿瘤医治中并未显着表现,但随 着其医治转移性肿瘤的效果逐步得到承认,并结合 其相对较小的不良反响,TKI 用于实体瘤辅佐医治 很有或许成为往后的趋势。

伊马替尼是首个被同意用于实体瘤辅佐医治的分子靶向药物,其辅佐医治高度复发危险GIST, 改进了术后无复发作计率。但2 项大型Ⅲ期临床研讨成果均呈现了相似的现象[8,9],即:中止伊马替尼辅佐医治后,肿瘤复发率再次升高。这种现象首 先提示现有的辅佐医治时刻或许缺乏,其次,也带来了一种争议,即:TKI 是否仅对肿瘤细胞发挥按捺效果,而一旦停药,即或许导致肿瘤再次成长? 对此,尚无精确答复。现在,伊马替尼辅佐医治5 年的临床研讨正在进行中,其成果或许对这一疑问 能给予部分的解说。

而该现象对拟进行新的TKI 用于其他实体瘤 辅佐医治临床试验的规划有很大的启示,怎么挑选 入组人群?怎么建立对照组?辅佐医治设定多长时 间?均是需求慎重考虑的问题。

4 酪氨酸激酶按捺剂医治耐药后新的基因骤变的呈现

回忆性剖析成果显现,伊马替尼医治继发耐药 后,部分GIST 会呈现新的c-kit 基因骤变,也被称为继发基因骤变,这种现象提示在肿瘤内部,一个 优势表达基因遭到药物长时间按捺后,原先下风表达 的基因或许会呈现新的骤变,而引起肿瘤细胞的继 续增殖,导致继发耐药的呈现[21]。GIST 耐药后最 常见的继发骤变类型是c-kit 外显子13 与外显子17 的骤变[21],依据不同的继发骤变类型挑选针对性 的TKI 可使患者再次获益[21,22]。

该现象是否发作于其他消化道实体瘤中没有见 清晰报导。现在,TKI 已用于多种实体瘤医治中, 在耐药后寻觅到同一信号传导通路或其他通路的新 的基因骤变或反常,可为耐药后续医治供给进一步 的依据。

5 分子靶向药物医治实体瘤RECIST 规范中“疾病安稳”的含义

传统的RECIST 规范仍是实体瘤点评效果最常用的规范,其间疾病安稳(SD)被以为是医治获 益的目标之一,但在分子靶向药物医治GIST 进程 中,其局限性逐步暴露。伊马替尼与舒尼替尼医治 GIST,依据RECIST 规范点评取得的SD 患者,影 像学上呈现囊变坏死的患者显现更多的获益,而实 性病灶的增多往往提示耐药的发作。Choi[23] 依据 病灶CT 值的改变提出了新的Choi 规范,成果显现, 依据新规范进行的效果点评比较于RECIST 规范更 能精确地反映生计获益[24]。而相似状况亦可见于 肾癌的医治中。

跟着更多的分子靶向药物在实体瘤医治中的应 用,病灶对医治呈现的反响或许不同于细胞毒药物 所带来的印象学上单纯二维的改变。信任不久的将 来,Choi 规范的理念或许会用于更多承受分子靶 向药物医治的实体瘤点评规范中。

GIST 从确诊、医治到耐药后的分子机制研讨, 仍面对着许多困难与应战,总结既往成功经验与失 败经验,对清晰GIST 与其他消化道实体瘤未来的 开展方向均具有重要的临床价值。

参考文献(略)

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